Послеоперационное ведение трансплантационных реципиентов.Трансплантация и беременность.

 Послеоперационная терапия реципиентов.Практически во всех трансплантационных центрах больные после пересадки органов в начале наблюдаются и лечатся в реанимационных отделениях или блоках интенсивной терапии профильных трансплантационных отделений. Их состояние в первые часы и дни после операции может быть тяжелым, так как к изменениям, вызванным основным заболеванием, присоединяется операционная травма, воздействие пересаженного органа, иммуносупрессантов и других сильнодействующих лекарств.

Проблемы, которые могут возникнуть в первые три месяца связаны, как правило, с ишемическим повреждением трансплантата, острой реакцией организма реципиента на трансплантат, хирургической и фармакологической агрессией. Этот этап относят к раннему послеоперационному периоду, на протяжении которого пациент находится в тесной связи с трансплантационным центром.

 От этого периода по характеру и частоте осложнений значительно отличается поздний послеопе­рационный период. В это время, несмотря на взаимную адаптацию реципиента и трансплантата, продолжается иммуносупрессивная терапия, на фоне которой могут возникать острые и хронические заболевания, как трансплантата, так и других органов: хронический криз отторжения трансплантата, воспалительные изменения в нём, канцерогенез, туберкулёз, стероидный диабет, язвенная болезнь желудка и другие осложнения, а также интеркуррентные заболевания. В позднем послеоперационном периоде трансплантационные реципиенты продолжают наблюдаться в трансплантационных центрах, однако частота централизованных диспансерных осмотров к концу первого года и последующие годы урежается до одного раза в квартал - полугодие. С другой стороны больные перенесшие трансплантацию должны наблюдаться участковым врачом, а также могут обратиться на общих основаниях к врачу любой специальности.

1. Ранний послеоперационный период

Тяжесть исходного статуса реципиента, продолжительность и травматичность хирургического вмешательства и компрометированная на ранних этапах функция донорского органа, а также обязательная иммуносупрессивная терапия, становятся объективными предпосылками для развития многочисленных осложнений. На сегодня необходимым представляется проведение исследований, направленных на оценку предоперационного статуса реципиентов и, в соответствии с этим, на оптимизацию алгоритмов послеоперационного наблюдения пациентов, которым выполняется трансплантация, осуществление прогностической оценки развития осложнений и своевременное проведение адекватных лечебно-профилактических мероприятий. Наиболее часто встречаются следующие виды осложнений.

1. Первичное нефункционирование трансплантата.

 Относительно редкое осложнение, которое требует использование искусственных органов (гемодиализ, MARS и др.) или ретрансплантации. Причины этого осложнения кроются в недостаточной оценке статуса донора и консервации органа; осложнениях технического и иммунологического характера у реципиента.

2. Иммунологические осложнения.

Возникновение данного осложнения зависит от пересаживаемого органа. Например, известно, что с иммунологической точки зрения печень занимает привилегированное положение, будучи относительно устойчивой к атаке иммунной системы.

Острое (клеточное) отторжение является полностью обратимым, однако хроническое (дуктопеническое) отторжение необратимо. Оба вида отторжения могут протекать одновременно [2, 11, 19].

 3. Послеоперационное кровотечение также зависит от вида трансплантации (развивается у 5–10% пациентов при трансплантации печени и менее 0,1% при трансплантации почки); универсальным фактором риска являются плохая функция трансплантата. В подавляющем большинстве случаев требует экстренного оперативного вмешательства и существенно ухудшает прогноз выживаемости трансплантата.

4. Артериальные и венозные осложнения (тромбоз, стеноз кровоснабжающей артерии, синдром обкрадывания) встречаются в 0,02–3,8% наблюдений и, к сожалению, обычно ведут к потере трансплантата. Причинами этого осложнения нередко являются погрешности хирургической техники: перекрут артерии, повреждение эндотелия, нарастающая коагулопатия или отек во время реакции острого отторжения. Предрасполагают к тромбозу такие факторы, как высокий гематокрит, артериальная гипотония, инфекция. В таких случаях ранняя диагностика осложнения и немедленная хирургическая реваскуляризация могут спасти трансплантат.

5. Желудочно-кишечные осложнения.

  Наиболее часто встречающимися являются язвенные осложнения, вызванные приемом глюкокортикоидных гормонов на фоне послеоперационного стресса и исходного поражения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (уремический гастрит, расширение вен пищевода и др.). Для профилактики данного вида осложнений требуется тщательное предоперационное обследование кандидатов на трансплантацию и назначение гастропротекторов (блокаторы протонной помпы и др.).

6. Инфекционные осложнения представлены бактериальной, вирусной и грибковой патологией. Риск инфекции у реципиентов трансплантатов обусловлен двумя факторами: интенсивностью экспозиции потенциального патогена (эпидемиологическая обстановка) и сочетанным эффектом всех тех факторов, которые формируют чувствительность пациента к инфекции. В первый месяц после операции наиболее часто встречаются внутрибольничные инфекции дыхательной системы, мочевых путей, катетер-ассоциированные инфекции, а также бактериальные осложнения, связанные с операцией и специфичные для каждого вида трансплантации (раневая инфекция, перитонит, медиастинит, перикардит, абсцессы), сепсис. На фоне массивной антибактериальной терапии может развиться псевдомембранозный колит, вызванный Сl. difficile. Среди вирусных инфекций наблюдается преимущественно простой герпес (обычно в отсутствие противовирусной профилактики). В этот период встречается кандидоз и, в редких случаях, аспергиллез. Паразитарные инфекции в целом не характерны для этого временного промежутка после трансплантации.

7. Раневая инфекция

 В настоящее время раневые инфекционные осложнения встречаются менее, чем в 1% случаев. Улучшение результатов связано с несколькими обстоятельствами: улучшилось предоперационное состояние пациентов, использование для профилактики и лечения отторжения меньших доз стероидных гормонов, профилактическое периоперационное назначение антибиотиков. Для предотвращения инфекционных осложнений очевидна необходимость соблюдения строжайшей асептики в операционной. При нагноении раны она должна быть адекватна дренирована для исключения микробной контаминации анастомозов и предупреждения формирования микотической аневризмы, также необходимо назначение парентеральных антибиотиков. Стоит иметь ввиду, что риск развития инфицирования и других раневых проблем значительно выше у пациентов с избыточным весом, или принимающих ингибиторы пролиферативного сигнала.

8. Органоспецифические осложнения: мочевой затек, лимфоцеле, обструкция мочетчника при трансплантации почки; синдром недостаточного размера трансплантата (small-for-size syndrome), желчеистечение, билиарные стриктуры, тромбоз воротной вены при трансплантации печени; нарушения сердечного ритма при трансплантации сердца и др. Лечение данного вида осложнений осуществляется в профильных трансплантационных центрах.

2. Поздний послеоперационный период

В мировой литературе существует мнение, что устойчивое иммунологическое равновесие между трансплантированным органом и организмом реципиента устанавливается в течение 3 мес после операции, поэтому 4-й месяц можно считать началом отдаленного послеоперационного периода.

 При неосложненном течении он характеризуется стабильной функцией трансплантированнго органа и нормальными показателями гомеостаза.

 В отдаленном периоде при безкризовом течении иммунодепрессивная терапия носит стабильный характер. Кризы отторжения в отдаленном периоде развиваются реже и не носят такого выраженного характера, как в раннем послеоперационном. Отдаленному периоду более свойственно хроническое отторжение, наблюдающееся у 40,8% больных. Оно характеризуется латентным течением и начинается исподволь (например, после трансплантации почки появляется или усиливается протеинурия на фоне стабильной функции трансплантированной почки, затем происходит снижение величины с последующим повышением концентрации азотистых шлаков крови). Тактика лечения отторжений, развивающихся в отдаленном посттрансплантационном периоде, та же, что и при кризах отторжения раннего послеоперационного периода.

К числу наиболее часто встречающихся неимунных осложнений отдаленного посттрансплантационного периода следует отнести инфекционные осложнения, патологию со стороны сердечно-сосудистой системы, токсическое действие иммуносупрессивных препаратов, органоспецифические осложнения.

1. Кардиальная патология.

Зачастую смертность у пациентов, которым была выполнена трансплантация, обусловлена именно кардиальной патологией. Таким образом, в отношении всех реципиентов должна использоваться тактика, включающая в себя тщательный сбор анамнеза и физикальное обследование с целью исключения кардиальной патологии (в том числе выполнение электрокардиографии (ЭКГ) и обзорной рентгенографии грудной клетки). При наличии в анамнезе у реципиентов ишемической болезни сердца, облитерирующего атеросклероза периферических артерий, выраженного атеросклеротического поражения сосудов головного мозга, длительного периода почечной недостаточности и длительного диализа, а также в отношении пожилых пациентов и лиц, страдающих сахарным диабетом, показано дополнительное детальное обследование сердечно-сосудистой системы (ЭхоКГ, коронарография). Обследование должно проводиться ежегодно или при возникновении жалоб.

2. Инфекционная патология в позднем посттрансплантационном периоде.

С 1-го по 6-й месяц посттрансплантационного периода наибольшую роль играют типичные оппортунистические инфекции. На фоне иммуносупрессивной терапии происходит реактивация латентной инфекции, носителем которой является сам реципиент или перенесенный донорский орган. Наиболее часто встречаются герпесвирусные инфекции: CMV-, EBV-инфекция, простой и опоясывающий герпес. Могут также наблюдаться полиомавируная нефропатия (встречается только у реципиентов ренального трансплантата), реактивация HCV, аденовирусных инфекций и инфекций, вызванных респираторными вирусами. Из бактериальных инфекций для данного периода характерны листериоз, нокардиоз, туберкулез, легионеллез. Микозы представлены пневмоцистной инфекцией, а также аспергиллезом, криптококкозом, зигомикозом. При наличии соответствующего эпидемиологического окружения и путей передачи возможны редкие паразитарные заболевания, вызванные Toxoplasma, Strongyloides, Trypanosoma, Leishmania.

С 6-го месяца после трансплантации большинство реципиентов (более 80%) получают невысокие поддерживающие дозы иммуносупрессивных препаратов. У этих больных чаще всего развиваются инфекции, характерные для общей популяции: вирусные респираторные заболевания, пневмококковая пневмония и инфекции мочевыводящих путей. От 5 до 10% больных имеют сниженную функцию трансплантата на фоне острого или хронического отторжения и подвергаются более интенсивному иммуносупрессивному лечению. У таких пациентов может наблюдаться позднее начало CMV-инфекции (после профилактики), EBV-инфекции, рецидивирующий простой герпес, опоясывающий герпес, прогрессирование HCV, заболевания, вызванного BK- или JC- полиомавирусом. При интенсификации иммуносупрессии возрастает риск развития грибковых инфекций: пневмоцистоза, аспергиллеза, зигомикоза, эндемичных микозов.

Развиваясь на фоне иммуносупрессии, инфекционные осложнения после трансплантации часто имеют атипичное течение, что затрудняет их своевременную диагностику и начало этиотропной терапии. Другими особенностями посттрансплантационных инфекций является преобладание среди них вирусных заболеваний, что связано с дисфункцией T-лимфоцитов, и высокая частота оппортунистических инфекций, обусловленная иммуномодулирующим эффектом вирусов, активирующихся под влиянием иммуносупрессантов.

3. Иммуносупрессия и ее побочные эффекты в пострансплантционном периоде.

 При проведении иммуносупрессии на всех этапах основное внимание должно быть обращено на контроль реакции отторжения, профилактику и коррекцию развивающихся побочных эффектов. Как правило, более сильная иммуносупрессивная терапия может снизить риск отторжения трансплантата, но также может увеличить риск инфекции и возникновения опухолей. Принимая решение в каждом случае, необходимо корректно оценивать все положительные и отрицательные факторы, учитывая доступность разных медицинских подходов для конкретного пациента.

На сегодняшний день отсутствует «идеальный» и тем более стандартный режим иммуносупрессии после трансплантации почки. Это подтверждается использованием множества комбинаций уже известных и новых иммунодепрессантов в различных трансплантационных центрах. Однако соблюдение протокола, т.е. определенного единообразия в лечении пациентов после трансплантации почки имеет большое значение в повседневной клинической практике, поскольку позволяет полагаться на результаты крупных клинических исследований и существующих рекомендаций. Соблюдение иммуносупрессивного протокола обеспечивает адекватную и воспроизводимую эффективность терапии. В то же время, всегда существует возможность отклонения от протокола и выбора нестандартного подхода в лечении для минимизации НПР у конкретного пациента. Использование индивидуального подхода у отдельных категорий реципиентов должно основываться на общепринятых международных рекомендациях и собственном опыте трансплантационного центра.

Все пациенты различаются по риску развития отторжения или потери трансплантата, и с учетом этого обстоятельства протоколы иммуносупрессии должны быть индивидуализированными. Дети и подростки, пациенты после одномоментной трансплантации почки и поджелудочной железы или имеющие высокий уровень предсуществующих антител, как и перенесшие неудачные трансплантации в прошлом, нуждаются в более интенсивной иммуносупрессии. Реципиенты с отсроченной функцией трансплантата также имеют повышенный риск развития острого отторжения. Пожилые реципиенты могут плохо переносить усиленную иммуносупрессию и реже демонстрируют отторжение, а почка от пожилых доноров может быть менее толерантной к иммунологическому и другим повреждениям. Реципиенты трансплантатов от хорошо совместимых трупных доноров или от живых родственных доноров, особенно от доноров, совпадающих по двум гаплотипам, нуждаются в существенно менее интенсивной иммуносупрессии.

Основной целью любого протокола иммуносупрессии остается профилактика острого отторжения, то есть снижение его риска до минимального уровня. Современным стандартом признается частота острого отторжения в течение первого года не более 10–20%, а годичное выживание трансплантата — не менее 90%. Субклиническое отторжение, выявляемое при протокольных биопсиях, достигает 9% к 6 мес после трансплантации. Последний показатель строго взаимосвязан с развитием хронического отторжения, поэтому достаточный уровень иммуносупрессии в течение 1 года после трансплантации является наилучшей мерой профилактики хронического отторжения, включая гуморальное. В этот период одним из объективных показателей адекватности иммуносупрессии служит концентрация ингибиторов кальциневрина. И если низкая концентрация сопровождается увеличением частоты острого отторжения, то высокая неизбежно ведет к развитию нефротоксичности. Последняя становится частой причиной дисфункции почечного трансплантата в поздние сроки, имеющей четкие морфологические признаки. Ее проявления могут быть обнаружены при биопсии уже через 1- 3 месяца.

При проведении иммуносупрессии на всех этапах основное внимание должно быть обращено на контроль реакции отторжения, профилактику и коррекцию развивающихся побочных эффектов. Как правило, более сильная иммуносупрессивная терапия может снизить риск отторжения трансплантата, но также может увеличить риск инфекции и возникновения опухолей. Принимая решение в каждом случае, необходимо корректно оценивать все положительные и отрицательные факторы, учитывая доступность разных медицинских подходов для конкретного пациента.

На сегодняшний день отсутствует «идеальный» и тем более стандартный режим иммуносупрессии после трансплантации. Это подтверждается использованием множества комбинаций уже известных и новых иммунодепрессантов в различных трансплантационных центрах. Однако соблюдение протокола, т.е. определенного единообразия в лечении пациентов после трансплантации имеет большое значение в повседневной клинической практике, поскольку позволяет полагаться на результаты крупных клинических исследований и существующих рекомендаций. Соблюдение иммуносупрессивного протокола обеспечивает адекватную и воспроизводимую эффективность терапии. В то же время, всегда существует возможность отклонения от протокола и выбора нестандартного подхода в лечении у конкретного пациента. Использование индивидуального подхода у отдельных категорий реципиентов должно основываться на общепринятых международных рекомендациях и собственном опыте трансплантационного центра.

Все пациенты различаются по риску развития отторжения или потери трансплантата, и с учетом этого обстоятельства протоколы иммуносупрессии должны быть индивидуализированными. Дети и подростки, пациенты после одномоментной трансплантации почки и поджелудочной железы или имеющие высокий уровень предсуществующих антител, как и перенесшие неудачные трансплантации в прошлом, нуждаются в более интенсивной иммуносупрессии. Реципиенты с отсроченной функцией трансплантата также имеют повышенный риск развития острого отторжения. Пожилые реципиенты могут плохо переносить усиленную иммуносупрессию и реже демонстрируют отторжение, а почка от пожилых доноров может быть менее толерантной к иммунологическому и другим повреждениям. Реципиенты трансплантатов от хорошо совместимых трупных доноров или от живых родственных доноров, особенно от доноров, совпадающих по двум гаплотипам, нуждаются в существенно менее интенсивной иммуносупрессии.

Основной целью любого протокола иммуносупрессии остается профилактика острого отторжения, то есть снижение его риска до минимального уровня. Современным стандартом признается частота острого отторжения в течение первого года не более 10–20%, а годичное выживание трансплантата — не менее 90%. Субклиническое отторжение, выявляемое при протокольных биопсиях, достигает 9% к 6 мес после трансплантации. Последний показатель строго взаимосвязан с развитием хронического отторжения, поэтому достаточный уровень иммуносупрессии в течение 1 года после трансплантации является наилучшей мерой профилактики хронического отторжения, включая гуморальное. В этот период одним из объективных показателей адекватности иммуносупрессии служит концентрация ингибиторов кальциневрина. И если низкая концентрация сопровождается увеличением частоты острого отторжения, то высокая неизбежно ведет к развитию нефротоксичности. Последняя становится частой причиной дисфункции трансплантата в поздние сроки, имеющей четкие морфологические признаки. Ее проявления могут быть обнаружены при биопсии уже через 1- 3 месяца после трансплантации с дальнейшим прогрессированием. Для предупреждения побочных эффектов иммуносупрессивной терапии необходим контроль концентрации препаратов в крови с последующей коррекцией, протокольные биопсии  с целью морфологической оценки состояния пересаженного органа, обращение особого внимания на взаимодействие препаратов для иммуносупрессии другими лекарственными средсвами.

Хирургические вмешательства не связанные с трансплантатом

Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, могут требовать значительных хирургических вмешательств, напрямую не связанных с собственно трансплантацией. Это может быть, например, аортокоронарное шунтирование, холецистэктомия, эндопротезирование тазобедренного сустава. В этих случаях часто необходима помощь врачей отделений трансплантации в лечении таких пациентов во время операций.

Отдельным вопросом в пострансплантационном периоде является планирование и ведение беременности.

 Успешная гестация встречается часто у женщин, перенесших трансплантацию различных органов. Беременность у женщин, перенесших трансплантацию органов, зачастую не является проблемой, однако данные пациентки во всех случаях должны включаться в категорию повышенного риска; беременность должна протекать под динамическим наблюдением акушера-гинеколога и профильного трансплантолога.

Показатели частоты спонтанных (14%) или терапевтических (20%) абортов у женщин, перенесших трансплантацию донорских органов, аналогичны соответствующим общепопуляционным показателям. Несмотря на то, что наличие трансплантированного органа в тазу не препятствует механически естественному механизму родов, в группе беременных женщин, перенесших трансплантацию донорских органов, чаще (50%) отмечаются преждевременные роды и родоразрешения путем кесарева сечения. Указанная закономерность объясняется наличием многочисленных факторов риска (неконтролируемое течение артериальной гипертензии, гипоксия плода, преждевременный разрыв плодных оболочек на фоне кортикостероидной терапии). В связи с этим примерно у 20% новорожденных в данной категории наблюдается недостаточная масса тела (средняя масса тела 2,5 кг ± 0,67 по сравнению с нормой 3,5 кг ± 0,53) ; частота встречаемости наследственной патологии обычно не отличается от нормативной. Грудное вскармливание не рекомендовано в связи с высоким риском попадания иммуносупрессивных препаратов в организм новорожденного.