НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ СИСТЕМЫ КООРДИНАЦИИ ДВИЖЕНИЙ(НАСЛЕДСТВЕННЫЕ АТАКСИИ).

Наследственные заболевания системы координации являются одной из наиболее частых форм среди всех наследственных заболеваний нервной системы. Их распространенность по различным регионам составляет от 1 до 23 на 100 000 населения. В большинстве случаев встречаются у лиц трудоспособного возраста и неизбежно приводят к тяжелой инвалидизации.

                                 Болезнь Фридрейха.

Это самая частая форма наследственных атаксий, распространенность составляет 2-7 на 100 000 населения.

Генетические данные. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Ген заболевания картирован на 9-й хромосоме. В России первая успешная ДНК-диагностика болезни Фридрейха была проведена в 1992 г.

Клиническая характеристика. Первые симптомы зболевания возникают обычно в 10-20 лет, чаще всего в пубертатном периоде. Они характеризуются сочетанием типичных неврологических и экстраневральных проявлений. Заболевание обычно манифестирует проявлением неловкости, неуверенности при ходьбе, особенно в темноте, больные начинают пошатываться, часто спотыкаются. Вскоре к атаксии присоединяется дискоординация в руках, изменение почерка, слабость в ногах. Уже в самом начале заболевания может появляться дизартрия.

Ранним и важным дифференциально-диагностическим критерием болезни Фридрейха является исчезновение сухожильных и надкостничных рефлексов. Угнетение рефлексов (в первую очередь коленных и ахиловых) может на несколько лет опережать манифестацию других симптомов болезни и может быть самым ранним проявлением неврологической дисфункции. В развернутой стади заболевания у больных обычно наблюдается тотальная арефлексия.

Типичным неврологическим проявлением болезни является нарушениу глубокой чувствительности (мышечно-суставной и вибрационной). Довольно рано у больных обнаруживается симптом Бабинского, мышечная гипотония. По мере прогрессирования заболевания постепенно нарастает мозжечковая и сенситивная атаксия, слабость и атрофии мышц ног.

 В поздней стадии заболевания парезы, амиотрофии и расстройства глубокой чувствительности распространяются на руки. Больные перестают самостоятельно ходить и обслуживать себя из-за глубокого распада моторных функций. В ряде случаев наблюдается нистагм, снижение слуха, атрофия зрительных нервов; при длительном течении болезни отмечается нарушение функции тазовых органов, деменция.

Среди экстраневральных проявлений болезни Фридрейха необходимо выделить поражение сердца, которое встречается более, чем у 90% больных. Характерным является развитие типичной прогрессирующей кардиомиопатии. Кардиомиопатия проявляется болью в области сердца, сердцебиением, отдышкой при физической нагрузке, систолическим шумом и другимим симптомами. Более чем у половины больных кардиомиопатия является непосредственной причиной смерти. Соответствующие изменения обнаруживаются на ЭКГ ( нарушение ритма, инверсия зубца Т, изменение проводимости) и при эхокардиографии.

Другими экстраневральными проявлениями болезни Фридрейха являются скелетные деформации: сколиоз, стопа «Фридрейха», деформация пальцев рук и ног и т.д.

Наблюдаются различные эндокринные нарушения: сахарный диабет, инфантилизм, дисфункция яичников. Часто имеет место катаракта.

Болезнь Фридрейха характеризуется неуклонно прогрессирующим течением, длительность болезни обычно не превышает более 20 лет. Непосредственной причиной смерти может быть сердечная или легочная недостаточность, различные инфекционные осложнения.

Данные лабораторных и функциональных исследований.   

МРТ-исследование уже на ранних стадиях болезни позволяет визуализировать атрофию спинного мозга, а при более длительном- умеренно выраженную атрофию продолговатого мозга, моста и мозжечка. КТ-исследование имеет ограниченное значение. В большинстве случаев при КТ обычно обнаруживается либо слабая степень атрофии мозжечка, либо отсутствие изменений.

Информативным для болезни Фридрейха является электрофизиологическое исследование: электронейромиография. Кроме того, необходимо проводить ЭКГ, эхокардиографию, исследовать содержание глюкозы в крови, а так же рентгенологическое исследование позвоночника.

Патоморфологические изменения.

Имеет место дегенерация задних и боковых столбов спинного мозга, особенно в люмбосакральном отделе, а также дегенерация ядер 3, 5, 9-10-12 пар черепных нервов, зубчатого ядра и верхней ножки мозжечка, изменения могут обнаруживаться и в больших полушариях мозга.

Таким образом, основными критериями диагноза болезни Фридрейха являются:

1. Аутосомно-рецессивный тип наследования.
2. Дебют в подростковом, реже в юношеском возрасте.
3. Атаксия, арефлексия, нарушение глубокой чувствительности, слабость и атрофия мышц ног, позднее рук.
4. Экстраневральные симптомы:

        а) скелетные деформации- сколиоз, полая стопа, деформация пальцев рук и ног и т.д.

        б) эндокринные расстройства: сахарный диабет, инфантилизм, дисфункция яичников; 

        в) кардиомиопатия: изменения на ЭКГ и Эхо-КГ

        г) катаракта;

5. Атрофия спинного мозга, визуализирующая на МРТ.
6. ДНК-диагностика.

Дифференциальный диагноз болезни Фридрейха и рассеянного склероза обычно не вызывает затруднений, поскольку для последнего нехарактерны такие симптомы, как сухожильная арефлексия, мышечная гипотония, амиотрофии, экстраневральные нарушения, а также в связи с отсутствием при болезни Фридрейха ремиссий и очаговых изменений плотности вещества мозга при КТ и МРТ-исследованиях.

                 Оливопонтоцеребеллярная атрофия.

Оливопонтоцеребеллярная атрофия представляет собой группу дегенеративных атаксий, общей особенностью которых являются изменения нижних олив продолговатого мозга, ядер и поперечных волокон моста мозга и мозжечковой коры.

Генетические данные. В абсолютном большинстве случаев заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Имеются единичные случаи описания семей с наследованием по аутосомно-рецессивному признаку. Ген оливопонтоцеребеллярной атрофии кортирован на 6-й и 12-й хромосомах.

Клиническая характеристика. Заболевание обычно начинается в возрасте 30-40 лет. Первым симптомом, как правило, бывает незаметно появляющаяся неустойчивость, неловкость при быстрой ходьбе и беге. В дальнейшем по мере прогрессирования болезни постепенно развивается мозжечковая атактическая походка. Наряду с нарушением ходьбы и неустойчивостью в позе Ромберга отмечается интенционный тремор и дискоординация в руках, нарушение почерка. Расстройства речи появляются довольно рано и носят сложный мозжечково-дизартричный характер.

К типичным проявлениям заболевания относят экстрапирамидные расстройства  виде разнообразных гиперкинезов, значительно реже встречается развитие синдрома паркинсонизма.

Характерным является также различные глазодвигательные нарушения, нистагм, нарушение глотания и фонации, расстройства сфинктеров, пирамидная симптоматика различной степени выраженности, спинальные симптомы (амиотрофии, фасцикуляции, арефлексия, нарушение глубовой чувствительности), деменция.

По мере прогрессирования болезни наступает глубокая инвалидизация. Длительность болезни составляет в среднем 10-15 лет. В большинстве случаев причиной смерти являются различные инфекционные осложнения.

Данные лабораторных и функциональных исследований.

При КТ на начальном этапе развития атрофического процесса выявляется истончение средней ножки мозжечка и расширение субарахноидального пространства полушарий и червя мозжечка. В развернутой стадии болезни КТ-картина включает выраженное расширение субарахноидального пространства полушарий и червя мозжечка, расширение большой цистерны, 4- го и боковых желудочков. МРТ позволяет визуализировать атрофию продолговатого мозга и в ряде случаев спинного мозга.

Патоморфологические изменения.

Морфологические изменения распространяются по всей центральной нервной системе. Это дегенерация нижних олив, ядер и поперечных волокон моста мозга, гибель средней ножки мозжечка, дегенерация коры мозжечка, дегенерация зубчатого ядра и верхней ножки мозжечка, подкорковые ганглии, кора больших полушарий, ядра черепных нервов, проводники спинного мозга, клетки передних рогов спинного мозга.

Дифференциальный диагноз следут в первую очередь проводить с рассеянным склерозом. В пользу оливопонтоцеребеллярной атрофии свидетельствует семейный анамнез с указанием на наличие родственников с аналогичным заболеванием. Кроме того, при оливопонтоцеребеллярной атрофии  отсутствуют периоды ремиссии, сохранены брюшные рефлексы, отсутствуют очаговые изменения при проведении КТ и МРТ-исследовании.

Таким образом, основными диагностическими критериями оливопонтоцеребеллярной атрофии являются:

1. Дебют болезни в возрасте 30-40 лет.
2. Мозжечковая атаксия, дизартрия, экстрапирамидные расстройства, глазодвигательные нарушения, дисфагия и дисфония, расстройства сфинктеров, деменция.
3. При КТ-исследовании отмечается истончение средней ножки мозжечка, расширение субарахноидального пространства полушарий и червя мозжечка, расширение большой цистерны, 4-го и боковых желудочков.
4. На МРТ- атрофия моста и продолговатого мозга.
5. Неуклонно прогрессир. течение болезни в течении 10-15 лет.
6. Прямая ДНК-диагностика

                    Врожденная атрофия мозжечка.

Генетические данные. Заболевание может наследоваться по аутосомно-доминантному, аутосомно-рецессивному и Х-сцепленному рецессивному типам.

Клиническая картина. Начальные симптомы мозжечковой дисфункции на первом году жизни ребенка легко просмотреть, так как они недостаточно специфичны и обычно маскируются картиной общей задержки моторного развития. Уже в возрасте нескольких месяцев можно отметить интенционный тремор, довольно рано появляется тремор головы. При попытке фиксировать взгляд у ребенка отмечается нистагм. Научившись ходить с поддержкой, ребенок при потере опоры может немедленно упасть.

Обычно к концу первого десятелетия жизни  состояние больного стабилизируется, и нарастания симптоматики на протяжении жизни не отмечается. Таким образом, врожденная атрофия мозжечка является не прогрессирующим наследственным заболеванием нервной системы, ведущим клиническим проявлением которого является мозжечковая атаксия.

Дополнительная симптоматика при врожденных атрофиях мозжечка исключительно вариабельна. Наиболее чсто встречается задержка психического развития, дизартрия, нистагм, глазодвигательные и зрачковые нарушения, атрофия зрительных нервов, глухота, мышечная гипотония, пирамидные симптомы, гидроцефалия, задержка роста.

Данные лабораторных и функциональных исследований.

При КТ и МРТ у больных обнаруживаются признаки атрофии мозжечка, расширение верхней мозжечковой цистерны. В меньшей степени выражены признаки атрофии полушарий мозжечка.

Патоморфологические изменения.

Чаще всего описывается агенезия червя мозжечка. Кроме того может быть обнаружена гипоплазия коры мозжечка, пирамидных трактов, зубчатых ядер, гибель нейронов нижних олив и ядер ствола мозга.

Таким образом, основными диагностическими критериями врожденной атрофии мозжечка являются:

1. Начальные симптомы мозжечковой дисфункции выявляются на первом году жизни.
2. Мозжечковая атаксия, интенционный тремор, тремор головы.
3. Признаки атрофии мозжечка при КТ и МТР.
4. Течение мягко прогрессирующее до 10-12 лет с дальнейшей стабилизацией процесса.

Дифференциальный диагноз прежде всего должен проводиться с детским церебральным параличем (ДЦП). Против ДЦП свидетельствует наличие в семье нескольких случаев заболевания с аналогичной клинической картиной, отсутствие в анамнезе факторов способствующих развитию ДЦП ( родовая травма, внутриутробная инфекция, резус-конфликт и т.д.), отсутствие при КТ и МРТ кист головного мозга, нередко обнаруживаемых при ДЦП.

                    Атаксия- телеангиэктазия.

                            ( синдром Луи-Бар)

Генетические данные. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген картирован на 11-й хромосоме. В последнее время это заболевание принято рассматривать в качестве уникальной модели для изучения предрасположенности к злокачественным опухолям, иммунодефецитам, дегенерации ЦНС, нарушению реперации ДНК, и другим состояниям, столь характерным для процесса старения.

Клиническая характеристика. Атаксия-телеангиэктазия клинически представляет собой заболевание с мультисистемными проявлениями, при котром отмечается поражение ЦНС, кожи, сосудистой, иммуной, эндокринной, костной систем.

Ведущим клиническим симптомом заболевания является прогрессирующая мозжечковая атаксия. Атактические нарушения обычно бывают первыми симптомами заболевания и появляются чаще всего на первом году жизни, когда ребенок начинает ходить. В начале заболевания мозжечковая симптоматика проявляется шаткостью походки, склонностью ребенка к внезапным падениям.

По мере прогрессирования болезни постепенно присоединяется интенционный тремор и дискоординация в руках, речь становиться растянутой, плохо артикулированной, нарастают явления расстройства походки, и к 10-15 годам больные теряют способность самостоятельно ходить. Довольно рано у ребенка можно отметить мышечную гипотонию, угнетение сухожильных рефлексов, нарушение движений глазных яблок, гиперкинезы.

К поздним неврологическим нарушениям относят: амиотрофии, парезы, снижение глубокой чувствительности, нарушение психического развития.

Основным экстраневральным проявлением болезни являются характерные изменения мелких сосудов в виде симметрично развивающихся телеангиэктазий. Телеангиэктазии появляются обычно позже, чем нарушение координации: на 3-6 году жизни и постепенно нарастают. Типичная локализация телеангиэктазий- склеры и коньюктива глаза, область век, ушных раковин, спинки носа, локтевого сгиба, подколенной ямки, реже- наружная поверхнгость рук и ног, слизистая оболочка твердого и мягкого неба.

Характерной особенностью является отсутствие явных геморрагических проявлений, за исключением редких носовых кровотечений

Одним из наиболее важных диагностических критериев синдрома Луи-Бар является склонность больных к инфекционным заболеваниям, в основном легочным инфекциям и синуситам. Повторные бронхиты и пневмонии наблюдаются более, чем у 80% больных и приводят к бронхоэктазам и пневмофиброзу. Причина указанных инфекционных осложнений заключается в дисплазии вилочковой железы и глубоких иммунных нарушениях, главными из которых является дефицит иммуноглобулинов разных типов: Ig A в секрете слизистой оболочки дыхательных путей, и снижение в сыворотке крови Ig G, Ig E.

Кардинальными симптомами атаксии-телеангиэктазии являются прогредиентные изменения кожи и волос: изменение окраски волос и появление седины, атрофия кожи, исчезновение жировой клетчатки лица, «старческое» выражение лица, хронический семейный блефарит и дерматит, сенильный кератоз, гипер- и гипопигментация.

У 10-15% больных развиваются различные онкологические осложнения, что по-видимому связано с тяжелым иммунодефецитным состоянием. Самыми частыми среди онкологических поражений являются: злокачественные лимфомы, рак яичников, рак кожи, рак желудка, рак почек и т.д.

Кроме того к экстраневральным осложнениям относят эндокринные расстройства: гипогонадизм, нарушение роста, сахарный диабет и скелетные расстройства: кифосколиоз, «полая стопа», спина бифида.

Течение атаксии-телеангиэктазии неуклонно прогрессирующее, смерть наступает обычно до 20-25 лет от инфекционных и онкологических заболеваний.

Данные лабораторных и функциональных исследований. Одним из наиболее важных методов диагностики является определение сывороточного альфа-фенопротеина, кроме того иммунологическое исследование крови с определением Ig A,  Ig G, Ig E.

При КТ и МРТ обнаруживается атрофия червя мозжечка и полушарий мозжечка. Определенное значение имеет рентгенологическое исследование черепа (могут обнаружиться признаки пансинусита) и грудной клетки (уменьшение или исчезновение тени вилочковой железы, изменений в легких).

Патоморфологические изменения.  Обнаруживается первичная дегенерация мозжечка, кроме того дегенеративно изменено зубчатое ядро, оливы, задние столбы спинного мозга, пирамидные тракты, периферические нервы. Экстраневрально обнаруживаются различные злокачественные неоплазии, бронхолегочные изменения.

Таким образом, основными диагностическими критериями атаксии-телеангиэктазии являются:

1. Аутосомно-рецессивный тип наследования.
2. Дебют болезни на 1-2-м году жизни.
3. Мозжечковая атаксия, интенционный тремор, нарушение координации, мышечная гипотония, угнетение сухожильных рефлексов, гиперкинезы, нарушение движений глазных яблок, нарушение психического развития.
4. экстраневральные проявления:

     а) телеангиэктазии;

     б) дисплазия вилочковой железы;

     в) частые инфекционные заболевания;

     г) склонность к онкологическим заболеваниям;

     д)симптомы прогерии: раннее появление седины, атрофия кожи, себорейный дерматит и блефарит, сенильный кератоз;

5. Высокий уровен сывороточного альфа-фенопротеина.
6. Низкий уровень иммуноглобулинов.
7. При КТ и МРТ- атрофия червя и полушарий мозжечка.

Лечение больных с наследственными атаксиями.

В связи с отсутствием знаний о первичных белковых продуктах мутантных генов при рассмотренных формах наследственных атаксий эффективные патогенетические методы лечения при этих заболеваниях до настоящего времени не разработаны.

Наиболее обнадеживающие результаты получены при использовании тиреотропин-рилизинг-гормона. Тиреотропин-рилизинг-гормон представляет собой олигопептид, синтезирующийся в гипоталамусе и стимулирующий высвобождение ряда гормонов передней доли гипофиза. Кроме того, тиреотропин-рилизинг-гормон, как и другие нейропептиды, обладает широким спектром нейрофармокологических эффектов и является модулятором физиологического действия различных медиаторов нервной системы.

Различные лекарственные формы тиреотропин-рилизинг-гормона применялись внутривенно, внутримышечно и внутрь, сроки непрерывного лечения варьировали от 2 нед. до полугода. Имеются данные о том, что препарат способствует уменьшению отдельных мозжечковых симптомов и замедлению нарастания тяжести болезни у больных с наследственными атаксиями.

Проведено клиническое испытание нового синтетического аналога тиреотропин-рилизинг-гормона пиладокса у больных с различными наследственными атаксиями: препарат применялся внутривенно в дозе 10-20 мг ежедневно, до 500 мг на курс лечения. Результаты испытания показали, что применение пиладокса при наследственных атаксиях у большинства больных позволяет несколько уменьшить выраженность атаксии, нарушений почерка и речи, ортостатической гипертензии и некоторых других симптомов.

Двухлетнее наблюдение за больными позволяет предположить, что повторные курсы лечения пиладоксом могут способствовать замедлению прогрессирования заболевания и определенной стабилизации состояния пациентов. Будущее этого направления связано, с одной стороны, с синтезом более селективных и совершенных аналогов тиреотропин-рилизинг-гормона, а с другой - с применением регуляторных нейропептодов других классов.

В связи с представлениями о холинергической недостаточности ЦНС при наследственных атаксиях было предложено лечение препаратами, повышающими активность центральных холинергических процессов. Наибольшее распространение получили холин (и его аналог лецитин), а также антихолинэстеразные средства центрального действия. Включение в общую схему лечения холина хлорида ( по 20 мл 20% раствора 3 раза в день в течение 2 мес) в сочетании с антихолинестеразными препаратами является вполне оправданным.

Комплексное лечение наследственных атаксий должно включать также применение витаминов группы В, церебролизина, ноотропных препаратов. Хорошо зарекомендовало себя назначение эссенциале в капсулах или внутривенно.

Все более широкое применение находит антиоксидант a-токоферол (витимин  Е) в суточной дозе 1000-1600 мг в течение 1-2 мес., что обусловлено его положительным действием на клеточные мембраны.

Большое внимание должно уделяться симптоматической терапии. Больные с атаксией Фридрейха нуждаются в назначении препаратов, улучшающих метаболизм миокарда: рибоксина, кокарбоксилазы, АТФ.

При развитии амиотрофий целесообразно назначать витамин Е, АТФ и ретаболил. У больных со спастической атаксией хороший эффект дают противовоспалительные препараты: баклофен ( в дозе 5-15 мг/сут ) или сирдалуд ( 4-6 мг/сут ).

При развитии экстрапирамидных гиперкинезов добиться улучшения состояния можно с помощью различной комбинации клоназепама, центральных холинолитиков, антидофаминергических препаратов из группы нейролептиков ( эглонил, тиаприд, галоперидол ). У больных с атаксией-телеангиэктазией в связи с развитием иммунодефицитного состояния рекомендуется применять различные виды иммунотерапии (g-глобулин, тималин).

Большое значение при наследственных атаксиях имеют различные методы лечения. Их целью является предотвращение контрактур конечностей, тренировка и поддержание мышечной силы, воздействие на тонус мышц.

Для борьбы с контрактурами целесообразно назначать массаж, парафин (озокерит); при парезах используют электростимуляцию мышц, при спастичности - электрофорез с миорелаксантами. При наличии императивных позывов к мочеиспусканию применяют электрофорез с атропином на область мочевого пузыря. Особое значение имеет лечебная физкультура, которая должна проводиться регулярно.

У больных с резко выраженными гиперкинезами, не поддающимся консервативной терапии, может быть применено опреативное лечение.  Применяется стереотаксическая криодеструкция вентролатерального ядра таламуса, которая позволяет добиться значительного уменьшения выраженности тремора  и улучшения самообслуживания.

Даже при отсутствии на сегодняшний день радикальных средств помощи больным наследственными атаксиями проведение повторных  (1-2 в год) курсов комплексного лечения позволяет замедлить прогрессирование болезни, отсрочить наступление тяжелой инвалидизации и продлить (в ряде случаев - на многие годы) период физической активности и самообслуживания больных, что имеет большое психологическое и социально-экономическое значение.